撸起袖子论“肌松”第四讲
肌松药在新冠肺炎患者
机械通气中的应用
授课教授：皋源教授
上海交通大医院
重症医学科主任博士主任医师博士生导师
中华医学会重症医学分会委员
中国医师协会重症医师分会委员
上海医学会危重病分会委员兼秘书
上海医师协会重症医师分会委员兼秘书
一
肌松药在ARDS中应用进展
ARDS的治疗是目前重症医学中的一个难题，主要原因是发病机理尚不是很清楚。对ARDS患者实施机械通气，最重要的是用小潮气量通气。另外，还有一个得到确认的治疗方法就是俯卧位通气。肌松药在ARDS机械通气中的应用，也是一个值得研究的问题。如表1所示，当PiO2/FiO2（氧合指数）mmHg的情况下，我们推荐在严重的ARDS患者可以尝试使用肌松药。年，欧洲的ACURASYS的一项研究,他们研究了在早期的ARDS患者中使用肌松药，对病人的预后没有影响。这是一个多中心的，随机对照的，双盲的研究，研究的设计是很严格的。他们一共选择了例患者，这些患者都是严重的ARDS，而且他们在入组之后的48小时之内，被随机分组，一组使用了顺阿曲库铵，另外一组使用了安慰剂对照，观察顺阿曲库铵的治疗，是否对病人预后有帮助。研究结果表明，这两组患者，最后90天的死亡率是有显著差异的。使用了肌松药的这组患者，他们的死亡率是30.8%，对照组死亡率是44.6%，P值是0.04。研究告诉我们，对于那些严重的ARDS患者，早期使用顺阿曲库铵48小时，是可以降低死亡率的。同时我们也可以看到，在这两组患者中，有一个很重要的并发症，就是气压伤，这两组的气压伤是有显著差异的，气胸的发生率也是有显著差异的。使用了顺阿曲库铵的这组患者，气压伤以及气胸的发生率显著降低。为什么对这种严重ARDS患者使用肌松药能够降低死亡率？机制并不是很明确。有这样的一些观点认为它可能是肌松药潜在的作用：其一是因为保留自主呼吸的患者，人机不同步是显著的，自主呼吸驱动非常的强烈，会导致吸入潮气量的增大。另外，这些病人，还会有一个主动的呼气，这样主动呼气的过程，就会导致肺泡的萎陷。这些作用放在一起的话，就会产生一些生物熵，生物熵后会导致一些炎性介质在肺泡里的增加，大量的炎性介质产生后，对全身的其它脏器也会产生一些影响。由以看来，对于那些重度的ARDS患者，保留自主呼吸、人机不同步会造成一系列影响。我们使用了肌松药以后，人机不同步就被消除，病人的自主呼吸消失。不会再产生过大的吸入潮气量,同时，病人主动的呼气也消失了。在这种状态下，就可以严格地执行小潮气量的保护性通气策略。从而，显著减少患者的肺损伤，肺的炎性介质的显著减少，伴随全身脏器的功能改善。这些是肌松药的潜在作用。基于这个研究，有这样一种建议：对于严重的ARDS患者，可以早期使用肌松药。但是这样的理论在不同的看法，它受到的推荐是不一样的。年，美国胸科学会和欧洲的CCM危重病专委会中，对于ARDS患者机械通气，他们有4个强烈的建议：1.对于所有ARDS患者，强烈推荐机械通气时使用较小的潮气量，建议潮气量是4～8ml/kg预测体重，和较低的吸气压力（平台压30cmH2O）。2.对于重度ARDS患者，强烈推荐俯卧位通气超过12h/d。3.对于中度或重度ARDS患者，强烈反对使用高频振荡，并条件性使用较高的呼气末正压和肺复张。4.对于ECMO的使用需要进一步的研究。这是一个指南的推荐。但同期发现，在欧洲有一个专家共识，这个共识也是针对ARDS患者的。在这份专家共识里，我们发现，针对中度和重度的ARDS患者，肌松药可能是有用的。他们的理由是，单独的深镇静是不能完全除外高跨肺压的产生，同时会诱发反转触发；在中重度ARDS患者中，可能需要使用肌松药来避免可能发生的人机不同步，或者是由于吸气肌产生的过高跨肺压，减少VILI，同时，避免主动呼气导致的肺泡再萎陷；顺阿曲库铵还具有抗炎作用。他们建议肌松药只能够使用于急性期和机械通气前48小时的最严重的ARDS患者。所以我们看到，同样是指南或专家共识，对肌松药的早期的使用，意见其实是不统一的。第一个推荐里，有一个说法叫“反转触发”。什么叫“反转触发”？反转触发的概念来自于年《CHEST》上发表的一篇文章。有研究者发现，一些接受VCV/PCV模式的机械通气患者，这类患者是充分镇静的。他发现一种现象，在控制通气吸气相即将结束的时候，反复出现患者主动吸气做功，而且这种现象会持续一段时间。所以在这里，他们就提出一个全新的人机交互概念——反转触发（reversetriggeringRT）。通常认为，触发呼吸机，是由病人的自主吸气来触发呼吸机，而反转触发，它是指由呼吸机送气的动作，诱发的呼吸肌肉的做功。详细地讲，呼吸机规律性的通气周期，会诱发机体产生特定频率的自主呼吸，通常是发生在机械通气周期中吸气相向呼气相转换的阶段。如图所示，第一条曲线第二个波峰是一次正常的送气，送气结束后，病人进入呼气相，由吸气相向呼气相切换时，伴随着一次送气，负压加大，意味着这里面有一次吸气中断。从整个图上可以看到，这样一个反转触发的比例是2:1的，在两次呼吸周期当中，出现了一次反转触发。反转触发导致的结果就是，它的潮气量高于了没有反转触发的正常的送气。所以反转触发带来的就是过高的跨肺压。可以看到，跨肺压明显加大，同时潮气量显著增加。那么可以想象，这种是对肺有损害的。如图示的另外一位病人。可以发现这位病人的反转频率是1:1的，在每一次的吸气相向呼气相切换的时候，都伴有一次主动的吸气和送气。所以这位病人，他每一次的吸气都会伴有一次加大的跨肺压，他的潮气量远远高于设定潮气量。如表所示，这里一共是8位病人，这些病人的镇静程度是很深的，RASS评分基本都在-5分或者-4分。这些反转触发的比例是不一样的，最低的是12%，最高的有%。也就是说，对于%的患者而言，他的每一次呼吸都伴有反转触发。还有些患者，像12%的患者，他的反转触发的次数是比较少的。在年时，有人又重复了这样的实验。他观察了两组患者，一组患者使用了肌松药，而一组患者给予了深镇静。发现使用肌松药的这组患者里，是没有反转现象的。而对照组没有使用肌松药，维持深镇静的患者里，30%的病人出现了反转触发。另外，最后这些病人，他的潮气量和他的跨肺压是取决于他的反转触发。可以看到，反转触发的现象，对于那些深镇静但是没有使用肌松药的患者中确实存在。反转触发的发生率，在临床上，通过肉眼的观察，有些是很难发现的。通常测定需要测量食管压力或膈肌电活动，才能够准出识别出。但是，虽然没有在临床上常规地采用这些技术，但是前面的研究告诉我们，反转触发的发生还是相对常见的。可以想象，通常认为，在使用了深镇静的情况下，病人的呼吸被抑制了，事实可能和预期相反，随着镇静程度的加深，反向触发的发生率还是增加的，带来了与预期相反的临床表现。反转触发的危害：反转触发可能会持续诱导膈肌的收缩，而且是超等长收缩，会造成肌肉组织炎性因子的释放和肌肉的损伤。肌肉反复的收缩会增加呼吸肌做功及氧耗，可能会导致心血管系统不稳定。在VCV模式下，可能会产生更高的平台压。回顾ACURASYS的研究，对照组尽管使用了肺保护性通气和深镇静策略，两组之间的气压伤以及气胸的发生率是不一样的，对照组气压伤以及气胸的发生率是显著增高的。所以可以推测，可能在ACURASYS对照组中，呼吸做功起到了有害作用，存在反转触发，从而导致了气压伤以及气胸发生率增高。无论如何，年的ACURASYS，显示了使用了肌松药后，是可能降低死亡率的。在临床中，有多少人在使用肌松药呢？在年，有一篇文献做了一个流调，是针对医生的一个问卷调查，医院，这些ICU的医生们，对于使用肌松药的态度。研究的目的，主要是想确定，在ARDS患者中，使用肌松药的频率是怎样的？到底使用多长时间？用的剂量如何？如何进行监测？为何使用肌松药？这项研究告诉我们，在问卷调查中，39.7%的医生会使用肌松药，对大于50%的病人会使用肌松药。从这项调查来看，在ICU中，还是有一定比例的医生是常规使用肌松药的。在具体工作中，使用肌松药的时间，有74.9%使用的肌松药是维持24～48小时，与ACURASYS的研究方案是差不多的。68%的医生使用TOF监测，滴定式地使用肌松药。为什么要使用肌松药？绝大多数医生使用肌松药的目的不外乎以下这四个理由。1.使用肌松药可以消除人机不同步。2.根据ARDSNet指南来使用。3.需要实施俯卧位通气，通常用俯卧位通气是使用肌松药的。4.因为学习了ACURASYS的文献，接受了这种研究结果从而使用。上述调查是一篇问卷调查、年，在《JAMA》上发表了一篇研究，是欧洲危重病协会发起的，参加的国家有50个。最终发现，在实验范围内的ICU中，21.7%的患者接受了肌松药治疗。轻度ARDS患者肌松药使用是6.8%，中度ARDS患者肌松药使用是18.1%，重度ARDS患者肌松药使用是37.8%。所以绝大多数肌松药的使用与ACURASYS的研究比较接近，在重度ARDS患者中使用的比例较高。但是在临床工作中，部分医生在轻度与中度ARDS患者中使用肌松药，这与ACURASYS的研究有不一致的地方。轻度的ARDS患者使用肌松药，可以从中获益吗？轻度ARDS患者死亡率是34.9%，中度ARDS患者死亡率是40.3%，重度ARDS患者死亡率是46.1%。在轻度ARDS患者中，可能目前来说，使用肌松药的依据不是很充分。在年有一项新的研究，在编者按中讨论了，为何只有20%多一点的患者能接受肌松药治疗。主要的问题在于，干预组死亡率较低的原因并不清楚，虽然有讨论过人机不同步、过高的跨肺压、主动呼气等，但并不是很确切。另外，可能大家担忧长期使用顺阿曲库铵后可能影响神经肌肉功能，导致了在保护性通气策略当中，肌松药并未广泛使用。为了印证这样的担忧，是否使用顺阿曲库铵会有长期的不良的神经肌肉功能的影响，在年，美国人做了一项ROSE研究，对ARDS患者早期使用肌松药。这项研究与ACURASYS研究最大的区别是，现在在整个重症领域里，越来越倾向于使用浅镇静，ACURASYS研究时，对照组用的是深镇静，而深镇静可能会产生反转触发的问题。在美国的研究中，将对照组使用浅镇静，目标是把RASS放在0至-1分，深镇静的RASS在-4至-5分，另一组病人也是48小时持续使用肌松药，同时使用深镇静，使用剂量与ACURASYS研究相同，引用了这种研究方案，唯一的区别是对照组使用了浅镇静的方法，看能否避免可能出现的反转触发的问题。这项研究结果出乎意料，早期使用肌松药与对照组相比，90天的死亡率没有差异，不能改善预后，与年的ACURASYS研究得出了截然不同的结果。使用肌松药的这组患者的死亡率是42%，而对照组浅镇静的患者死亡率同样是42%，所以在死亡率上是没有差异的。不良反应方面有显著差异的，首先是心血管的不良反应，使用了顺阿曲库铵的这一研究组，心血管不良反应显著高于对照组，第二是ICU获得性虚弱，是我们所担心的，长时间使用肌松药后可能的不良反应，事实上两组之间是没有显著差异的。另外的问题是气压伤和气胸，这两组患者也没有差异，这与ACURASYS研究结果是不一样的。ACURASYS研究里对照组气压伤以及气胸的发生率是显著增加的，而这一次，对照组用了浅镇静后，他的气压伤和气胸的发生率并没有明显增加。那么这两组研究，他们的试验设计都是很严谨，为何出现了这样截然不同的结果？具体比较，首先是研究地点，ACURASYS在欧洲，包括了20个ICU；另一个在美国，包含了48家医院。我们相信欧洲和美国的临床试验不会有太大差别，可能不至于说是研究地点的不同，导致了这样巨大的差异。ROSE试验收录病人更多，样本量更大，病人总数一共是6个，而ACURASYS研究只有人。另外从试验设计上来说，ACURASYS研究是双盲的，而ROSE试验是非盲的，带来的影响可能是比较小的。还有一个巨大的差别是诊断标准的问题，ACURASYS研究用的是早期美欧联席会议确定的ARDS诊断标准，而ROSE试验用的是柏林标准，这两个标准其实是有一些差异的。这些病人的危重度是一样的都是PF，但是PEEP水平是不一样的，在ACURASYS研究中，是PEEP≥5时PF，而ROSE试验是PEEP≥8时PF，所以说可能ROSE试验的病人病情相对重一些。另外是入组时间，ACURASYS研究入组时间是平均16小时，而ROSE试验平均时间8小时，这中间相差了8小时，对于一些重度ARDS患者，可能早期的在ROSE试验中，包含了那些非常危重的病人，而这些病人在ACURASYS研究中可能已经死亡了，病人的危重度是有差异的。最重要的是研究的目标，ACURASYS研究是深镇静，ROSE试验是浅镇静，这是两次研究最大的区别。其他的诸如病人呼吸机不同步没有报道；ICU获得性虚弱、长期预后等没有差异。也就是说，ROSE试验和ACURASYS研究，都发现48小时内早期的顺阿曲库铵应用对病人长期的神经肌肉功能没有重大影响。其他的严重副作用发现，当对ARDS患者使用深镇静时，反而气胸发生率要高于浅镇静患者。这些研究结果意味着什么？怎么来看待这些结果？ROSE试验是最新的，于年，它的样本量更大，这样的研究告诉我们，可能对于那些中重度的ARDS患者，不见得要常规使用肌肉松弛药。另外，使用顺阿曲库铵，可能会发生一些急性的、严重的心血管事件，所以说在使用肌松药时，要注意这些可能的心血管事件。此外，这让我们认识到一个问题—反转触发现象的存在。当使用深镇静时，可能会出现临床不易识别的反转触发现象的存在，导致了可能的气胸的发生率、气压伤发生率增加。但无论如何，过高的驱动压、跨肺压可能会对肺造成影响。对临床上存在着潜在的肺损伤的患者，有理由考虑使用肌松药。这是目前来说，对ARDS患者是否需要常规使用肌松药的研究进展，这两项研究一个是年，一个是年，给临床带来了一些困惑，是否这些重度ARDS患者要使用浅镇静，不常规使用肌松药，这与临床的认识不太统一，接下来可能需要临床开展更多的研究来确认，对重度的ARDS患者，直接使用浅镇静，不使用深镇静也不使用肌松药，是否在临床上能被大家普遍认可，还拭目以待，需要更多研究来支撑。二
新冠肺炎的肌松药应用讨论
因为没有很多数据来进行汇总，只能结合病例来进行一些探讨。今年突如其来的新冠肺炎给世界带来了太多的不确定性，对病人来讲，有一些病人会发展成重症病人，发生ARDS。对于ARDS，目前有的一些指南推荐里，SSC指南推荐在中重度ARDS患者里考虑单次使用推注NMBA（神经肌肉阻滞药/肌松药）以达到通气目标，同时建议考虑俯卧位通气。若俯卧位通气还是平台压较高，人机不同步，推荐静脉应用肌肉松弛药24小时，之前的指南推荐是48小时。这份文献在SSC推出时相对较早，并没有很强的依据。在挽救和联合治疗里，若已经采用了俯卧位通气，病人的平台压还是较高，同时存在人机不同步，还是建议使用肌松药。上海本次采取了整建制的重症团队入驻上海公共卫生中心，参与救治危重患者，医院、医院、医院、医院、医院。当时采取整建制，带科里医生分包病人，每家“认领”几位病人。在这过程中，一共收治8例ECMO患者，其中4例成功救治。使用ECMO的患者年龄都较大，属于拯救性治疗。我们仁济组共收治3例ECMO患者，2例成功，仅有一名81岁患者死亡。结合救治成功的第一例患者，64岁，60kg，2月2日入院，核酸阳性，明确诊断为新冠肺炎，收治到上海公卫中心。入院时，影像学上有一个靠近肺部外侧的病*性肺炎的表现。当时的生命体征是稳定的，唯一是入院时的CRP偏高，所以当时将他诊断为普通型患者。但是在3天后，病人病情明显加重，左图为2月2日CT，右图为2月5日CT。相较于2月2日，发现肺部的收缩明显增加。由于肺部病变的加重，病人临床表现也出现了改变，2月5日出现呼吸窘迫，呼吸频率30次，肺部渗出加重，所以2月5日转为重型。到2月8日，病人低氧加重，进行了气管插管，转为危重型，收治到ICU。从2月2日到2月8日，将近一周的时间，病人从普通型转变为危重型，2月11日气管切开。本人于2月12日早晨看到患者，2月12日深夜，患者的P/F下降到58以下，2月13日凌晨建立了VV-ECMO。如图为上海制定的建立ECMO条件，当时认为患者P/F50超过1h，选择了VV-ECMO。患者上机后，首先碰到的第一个问题是ECMO流量的不稳定，不能够稳定地提供氧输送，主要原因是由于肠道受累。病人在2月14日开始逐渐出现了胃潴留以及腹胀，腹腔压力逐渐增高，压迫了引流管，使得流量不稳定，病人出现了血压降低等表现。花了整整11天时间，才逐渐把ECMO流量稳定下来，能够正常地工作。在早期的武汉，可能也上了一些ECMO，当时病人预后不好，我们曾经有一些讨论，主要原因是腹部受累，导致了腹腔压力增高，可能是那些病人预后不好的一个重要的原因。上海这一次运用MDT，有ECMO团队和中医团队。上海的中医是深入到病房里，每位病人都要去望闻问切。他们中药的调理对于改善腹部的状况起到了决定性因素。没有这些中医老师的帮助，这种病人很难有一个好的预后。从2月13日上机，到2月24日病人腹部问题逐步改善，在这之后很快出现了凝血功能障碍。如上图，折线1为D-D二聚体，折线2为FDP。标红的2月13日是上机时间，2月28日第二次换膜，3月6日第三次换膜，3月14日第四次换膜，最后一次撤机。上机以后，病人曾经有一段时间的D-D二聚体和FDP的下降，但很快地出现了上升，出现了凝血的紊乱。在这过程中，我们曾经尝试过增加肝素用量，把他的ACT维持更高一点，但是并不能降低D-D二聚体和FDP的增高，于是被迫进行了换膜。换膜以后发现，很快地，D-D二聚体和FDP下降了，但维持时间很短。2月28日至3月2日，短短的几天，D-D二聚体和FDP又在迅速增加，之后再次换膜，换膜后趋势下降，但很快又上升。在第四次换膜后，发现有很长一段时间，病人的D-D二聚体和FDP没有再改变，直到撤机后更加趋于平稳。这里我们发现，长期的ECMO对于新冠肺炎患者出现了非常剧烈的凝血功能的紊乱。我们当时探讨原因，到底是新冠肺炎本身的特点，还是长期ECMO导致的。后来监测了他的ATIII。早期在上海公卫中心，当时是不能监测ATIII的，当开始监测时已经到了3月份。3月份后我们发现，这些病人的ATIII急剧降低。正常的ATIII应该在80-%之间，而肝素抗凝是要有ATIII的。ATIII浓度过低的情况下，肝素抗凝的效果是不确切的。得益于上海优质的医疗资源，在前期我们大量补充血浆，并不能使ATIII恢复，在3月12日补充ATIII0单位，而市面上是没有现成的ATIII的，这得益于上海医院王主任开展的临床研究，我们在与他联系后，他提供给我们ATIII的成品。在补充ATIII以后，病人ATIII水平迅速上升。联系“ECMO抗凝管理”图，在3月12日折线迅速下降时，就是补充ATIII的时候。一旦补充ATIII后，病人的凝血紊乱就消失了。所以这次新冠肺炎的ECMO，病人的凝血系统出现了巨大紊乱，当中很可能的因素就是病人ATIII水平的降低。当补充了外源性的，或能够纠正ATIII水平，凝血紊乱就会消失。前期花了如此长和痛苦的时间，最终问题还是落在肺上，我们严格执行了保护性通气策略。在使用保护性通气策略的过程中，由于这些病人不能常规做CT，所以我们在上海使用了EIT技术。这些病人的EIT表现，他的通气局限在纵膈周围，肺的外侧没有，另外肺的通气不均匀性非常明显，不同区域的时间不一样，不同区域的通气量不一样。如图显示，白色是通气波动的地方。在这样的情况下，如何做肺保护性通气策略是很重要的。在后期，三四象限的肺叶都萎缩了，几乎没有通气，而所有的潮气量都在上叶一、二象限的肺里。可以想象，当不能严格地执行肺保护性通气策略，这种病人的气压伤势必会出现。事实上，在这些新冠肺炎病人里，出现了很多自发性气胸病人，就是肺的驱动压、跨肺压没有控制好。所以说对我们而言，如何避免可能存在的严重的、过强的驱动压，过大的跨肺压造成肺损伤，是这次的一个难点，也是一个重点。在上图中还可以发现，这次新冠肺炎的病人，肺的受损是很不均匀的，导致了气体在肺里摆动的现象。有些肺会在吸气相时萎陷，在呼气相时张开。这种现象不用EIT监测是看不到的。实施了保护性通气策略后发现，如上图影像，肺逐渐消散，没有出现肺纤维化。最后为病人撤机第42天来复查时的CT，肺部没有出现明显的肺纤维化，这就是严格执行肺保护性通气策略最希望看到的结果。如图为没有严格执行肺保护性通气策略的病人CT。这是另外一位病人，前期的改变与先前执行肺保护性通气策略的病人差不多，甚至比上一位病人稍微更轻一些。右图为最后一次做的CT，当时病人由于肺驱动压以及跨肺压控制不是很好，肺出现了严重的弥漫和纤维化。追踪两位病人肺的影像和转归可以看到，对于ARDS患者，实施肺保护性通气策略非常重要。如何做到保护性通气策略？如何保持小潮气量和平台压？在这个过程中，方法是镇痛镇静以及应用肌松药。在新冠肺炎里采用了BIS监测，希望维持合理的镇静深度，在我们组的病人上使用顺阿曲库铵，剂量在10～12mg/h，远远超出了平时使用剂量。其次，病人使用的时间非常长，直到2月28日，肌松已用20天。之前讨论ARDS时，建议用48小时。为何该病人用了20天？因为我们反复用EIT观察，来看病人的气体分布，评估肺的驱动压，希望把驱动压控制在15以下，潮气量在4～6ml。这样的情况下，在坚持了20天后，病人的P/F到了～，此时尝试撤机。在2月29日，停肌松药后，病人出现了明显的肌肉震颤，最严重的的肌肉震颤导致病人出现了高热，ECMO的水箱无法帮助控制体温。后来我们使用体外循环的大水箱，才将体温控制下。在3月1日再次使用顺阿曲库铵，用一周时间逐渐减少肌松药用量，直到3月15日肌肉震颤消失。在这过程中我们也非常紧张，本人曾请教过杭燕南老师。作为麻醉科医生，很少用如此长时间的肌松药。如图为肌松药减量的过程，花费一周逐渐减量，最终顺利撤去了肌松，病人肌肉震颤消失。我们担心长期的肌松药使用对病人肌力有影响，后发现病人的神经肌肉功能并没有严重影响，病人的预后也很好。病人在出院回家后可以每日行走一万步，运动耐量与肺得功能保护得非常好。病人的爱人当时也是重型新冠肺炎，同样是我们组救治，最后可以一家三口团圆。所以这次可以参与公卫救治，特别是危重的新冠肺炎救治里，很多做法已经远远超出临床常规和认知。以上是一例肌松药的个案，不能作为普遍使用的情况。不过个案提供了一些线索，长时间使用肌松药一定会出现不良反应吗？曾经与杭燕南医生抢救一位哮喘患者，也使用了20多天肌松药，最终病人也是顺利康复出院。长时间使用肌松药的安全性仍需要进一步研究，并不是一定会出现不可避免的神经肌肉损伤。对于ARDS患者，在临床工作中，希望能够根据需要，并不建议常规使用肌松药。对于存在呼吸驱动很大，存在过高跨肺压或平台压不能维持的患者，可以考虑使用肌松药，目的是为了减少呼吸相关肺损伤的存在。感谢仙琚制药
对本次直播的公益支持！
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